“虚拟药理学”产生了前所未有的突破生物钟

时差,失眠,抑郁症可以看到得益于尖端药物发现技术新疗法

通过 贾森·阿尔瓦雷斯

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新的药物来治疗昼夜节律紊乱像时差,失眠及轮班工作相关的睡眠障碍可能是在地平线感谢了前所未有的突破通过成为可能的超大规模的“虚拟药理,”尖端技术,使科学家快速测试数以亿计的计算机模拟分子的鉴定具有最大的医药潜力。

用ESTA方法,一个研究小组由能赌钱的app首页的科学家领导,北卡罗来纳大学教堂山分校和布法罗大学放映150多万元的虚拟分子的一个巨大的图书馆 - 不存在的化学物质,但可容易且廉价地合成 - 和发现的第一个药物的两个一选择性靶向哺乳动物褪黑激素受体。这些受体调节睡眠 - 觉醒周期响应于褪黑激素,由大脑产生在日常的明暗过渡到的激素。

这项新的研究,发表在二月。 10,2020年,在该杂志 性质,是国内最早展示如何结合虚拟超大规模的药理学与结构生物学的最新发现可能会导致新的药物的快速鉴定产生针对人类疾病的动物模型中强,反应 - 在这种情况下,昼夜节律这不平衡扰乱睡眠,并导致像倒时差的条件。

“从褪黑素受体的原子结构,能够找到我们强有力的分子开始在HAD时差的动物模型上昼夜节律这意想不到的效果。这是唯一可能要归功于合成的化合物构成的超大规模虚拟图书馆提供的化学新奇“之称 布赖恩shoichet博士,在药房的能赌钱的app首页的学校药物化学教授,新研究的共同资深作者。

有科学家估计超过1063 (1后面63个零)的药物样分子可以是化学合成的那。然而,只有那些一小部分可能有生命系统所期望的效果,这使得它非常困难的科学家发现新的药物。虚拟药理学和分子超大使其能够库是科学家ESTA巨大的景观化学大得多的快速探测部分,导致新药的发现可能已经不可能仅仅在几年前。

ESTA革命性的方法,首次在描述 论文发表 去年 - Shoichet的实验室和Bryan L的实验室之间的合作。罗斯博士,在医学UNC学院药理学的迈克尔·胡克特聘教授,新研究的共同资深作者。这两篇论文虽然虚拟演示如何药理加速快速药物开发的步伐的潜力,新的一个是首先采取通过虚拟培养皿除了药理学和入动物模型进行测试发现的药物。而新的研究表明,这可能会导致其他领域的显著进步以及。

世卫组织科学家研究生物节律已经花了近15年来搜索能够MT1和MT2区分的药物,两种褪黑激素受体在人类中发现。 “自从我们证明了在体内模型时钟复位生物的褪黑激素的作用昼夜OCCURS通过在MT1受体的行动,我们已经通过各种合作专注于寻找配体,更好地适应ESTA人体褪黑激素受体”菊花所述L。 Dubocovich,博士,美国纽约州立大学杰出药理学和毒理学在医学和生物医学科学学院雅各布在UB与新研究的资深合着者系教授。

尽管有这些努力,为MT1-特定药物的搜索已被证明无果而终。迄今为止测试的每一种化学物质,包括我们自己的身体产生的褪黑激素,是在结合MT1和MT2同样出色。和的最近出版结构 受体 有助于解释为什么。

“这两种受体在其结合位点几乎相同,所以这是很难找到MT1-选择性的分子,”芦苇斯坦,在能赌钱的app首页的研究生药物科学和药物基因组学计划和新的研究的主要作者的博士候选人解释。

超越ESTA望而生畏的障碍,斯坦和执行Shoichet被称为“对接”的实验是什么 - 哪些分子旋转和调整,以便找到那些能够结合到感兴趣的生物靶标计算机模拟虚拟。在150百万分子库中的每个虚拟化合物进行试验的平均的160万次,与每个测试代表的分子和两个褪黑激素受体之间略有不同的相互作用。总数超过720000亿不同的相互作用进行了测试。

研究人员从对接这些实验中确定的40个候选药物。他们能够在有烯胺从头合成了他们的合作者38,根据乌克兰的公司,有效地作早期方法生产了按需十亿化合物。合成的化合物38,15引起的从一个或一个响应两个人褪黑素受体,MT1和MT2,与在罗斯实验室在试管和实验室培养的细胞中测得微妙的药理学性质。

研究人员在实验鼠测试化合物进一步缩小领域。那些有能力穿过血 - 脑屏障,特别是在两种化合物,配成ucsf7447和ucsf3384,被证明是非常有选择性的MT1和产生在低剂量在小鼠中的有效响应的。不像但褪黑激素,斜坡向上MT1的活性,这些化合物有相反的效果和降低的MT1活性。

“联合国军司令部我的实验室花了一年多的表征药理学和药物类分子的性质之前,我们把他们关闭莫非动物在实验室测试Dubocovich在UB,”罗斯说。 “我们都高兴地看到,布赖恩的新化合物和我发现HAD小鼠有趣的性质。”

当研究人员在Dubocovich实验室,专门从事昼夜生物学,给予那名在“飞人”到达比平时提前6小时的环境中放置化合物老鼠 - 动物模型模仿时差经历在从纽约飞往巴黎 - 药物使其更难老鼠调整到早于预期暗的发作。相比之下,褪黑激素具有完全相反的效果,因此更容易为小鼠(和人)以调整到移位。

最令人惊讶的发现,但研究人员来当从环境中的小鼠感动凡昼夜规律赶到间隔成一个那是永远黑暗。在这些条件下,如果褪黑激素给予当动物的内部时钟认为它的夜间,内部时钟将向前移动,使鼠标活跃的大约一个小时后那将是比普通的条件下。研究人员希望新的药物,相反将有效果,在所有前他们的实验。然而,当被相同的条件下,这些管理的药品,效果都相同的褪黑激素。

“Dubocovich实验室并没有与我们共享的数据几个月一些他们不相信,因为他们是真正的。分子的行为就像在黎明褪黑激素受体拮抗剂,但像黄昏褪黑激素的行为。我们仍然不知道做ESTA的东西,但它表明,生物钟是陌生人比我们的想象,说:”主要作者里德斯坦。

对于Dubocovich,这些药物开辟研究昼夜节律的新的和意想不到的途径。同时,Shoichet和Roth渴望虚拟药理学适用于其他“孤儿”受体,信号转导蛋白科学家尚不能选择性地靶向与任何现有的分子。

“能赌钱的app首页MT1为100名孤儿,我们打算解决的一个。由于没有选择性的分子用于击打他们,了解孤儿的生物学过气真的很难,“Shoichet说。

随着最新更新他们渊博的虚拟图书馆,研究人员现在在他们的处置约10十亿分子。 Shoichet和Roth非常希望能够找到更多的孤儿受体靶向药物。然而,他们Also're把注意力转移到疼痛。 “我们正在寻找新的分子来治疗疼痛无成瘾性,并通过我们的库中提供的化学新鲜感已经打开用于药物开发的候选人全新的宇宙,” Shoichet说。

作者: 惠锦其他作者包括炕,约翰d。 mccorvy,陶哲,塞缪尔·斯洛克姆,西平北卡罗莱纳州教堂山大学的黄和特里Kenakin;授予℃。 GLATFELTER和安东尼J.布法罗大学的琼斯;奥莱娜烯胺有限公司savych;尤里秒。基辅和苏化的国家塔拉斯舍甫琴科大学莫罗兹;本杰明Stauch,琳达℃。南加州大学的约翰森和Vadim Cherezov;和约翰学家欧文能赌钱的app首页的。

资金: 这项工作是由美国国立卫生研究院的奖项u24dk1169195(照明可成药基因组),r35gm122481,镍氢精神药物筛选合同,gm133836,es023684,ul1tr001412和kl2tr001413资助,PhRMA的基金会奖学金,医学和生物医学科学雅各布学校不受限制的资金,r35gm127086,EMBO ALTF 677-2014,HFSP长期奖学金lt000046 / 2014-L,来自瑞典研究理事会博士后奖学金,以及美国国家科学基金会bioxfel科技中心1231306。

信息披露: Shoichet和欧文是一个公司,Bluedolphin LLC创始人,在该地区的分子对接的作品。所有其他作者宣称没有竞争的利益。

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