蜂窝SOS:CRISPR技术揭示了如何细胞的“发电厂”激活应急响应

通过 贾森·阿尔瓦雷斯

线粒体(黄色)是细胞的发电厂。 图片来源:托威猛,博士

集成应激反应(ISR)是一种充分研究的生物电路其行为类似灾难响应中心:它需要控制时的东西在细胞中出现差错。当ISR接收到一个求救信号,它通过重新分配细胞资源作出响应。运行中的磨细胞功能被关闭,使宝贵的资源可用于燃料电池的应急电路。科学家知道线粒体的损​​害,微小的能源生产车厢在几乎所有的非细菌细胞中,可以激活ISR。他们只是不知道看着像什么线粒体到ISR求救信号。

但现在,据报道在公布的2020年3月4日一篇论文,在该杂志 性质,能赌钱的app首页的研究人员已经最终确定负责从线粒体内部输送应激信号到ISR,可以具有用于治疗与线粒体应力有关的许多使人衰弱的疾病有重要意义的发现的电路。

“线粒体功能障碍是神经退行性疾病,心脏衰竭和其他与年龄有关的疾病的一个重要标志。我们相信,在本文的研究结果将对理解并最终治疗这些病症的重要影响,”说 马丁·卡普曼博士,在副教授 能赌钱的app首页的研究所神经退行性疾病,一个CZ biohub调查,而新研究的资深作者。

通常被称为细胞的重地,线粒体有责任采取的热量是我们摄取,并转换成让我们的能源是燃料几乎每一个生化过程,并且几乎所有的其他复杂的有机体,还活着。

但是当线粒体经验的压力,他们可以停止正常工作。这不仅导致细胞的主要能量供给的损失,它也可能导致线粒体泄漏,释放出危险的活性氧可严重损害细胞的其余部分。当损伤达到一个临界点,线粒体甚至可以激活启动细胞凋亡,一个复杂的生化过程,能使细胞自毁蛋白。在努力减少造成持久的损害,并进行必要的维修,线粒体需要有一种方式告诉ISR的东西走了错。

以确定如何线粒体传话信号,KAMPMANN和他的团队使用crispri - 一个版本的CRISPR基因打靶技术是关闭一个基因,而不改变其序列 - 冲刷的是,关断时的基因在整个人类基因组,防止从ISR在其线粒体强调的情况下被激活。

这些crispri屏幕显示三个基因,其中只有一个是先前已知与ISR中,其蛋白质产物形成三步信号通路从线粒体到细胞质内继电器SOS消息相关联 - 的流体填充单元,并包围结构如细胞核和线粒体 - 它触发ISR。

在该方法的第一步骤中,线粒体应力激活OMA1,即附加到线粒体的内膜蛋白裂解酶。一旦被激活,OMA1切割附近蛋白质称为dele1,切割该锚dele1到内线粒体膜的线。 dele1然后使其进入通过传输机制,科学家仍在试图拖住细胞质。

“我们非常惊讶地发现,dele1叶在细胞质中线粒体和积聚。有一些离开线粒体蛋白质的例子非常少,”说KAMPMANN。

不管它是如何到达那里,一旦在细胞质中,dele1遭遇HRI,在新发现的途径和先前已知参与ISR激活的唯一一个第三蛋白。 dele1自己附加到HRI,激活HRI并允许它进行化学修饰到一个名为eIF2α的蛋白质。

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马丁·卡普曼博士

修改eIF2α的有两个重要的影响。首先,它会关闭大部分蛋白质的生产,基本上调动一切细胞过程停顿除了细胞的应激反应。第二,它激活的蛋白质称为ATF4其倾斜上升产生应激反应的蛋白质。

虽然ISR演变为保护细胞,它实际上可以伤害细胞,长期的压力的情况下。例如,通过激活ATF4一些基因促进细胞凋亡,所以在长时间的压力时,ISR可以最终杀死它试图保存细胞。

但与线粒体到ISR信号传导途径最终确定,该研究报告的作者说,它提供了一个有吸引力的新目标,未来的治疗,尤其是在情况下,应激反应,而不是触发它的压力,造成最大的伤害。 

“不是万能的ISR的确是细胞好,说:” KAMPMANN。 “上下文影响无论是有益还是有害。在情况下,ISR是不适应的,抑制它可能证明是有益的“。

沃尔特实验室 在UCSF已经开发了一种称为isrib药物,其阻断ISR并防止其成为适应不良反应。 isrib有以下创伤性脑损伤被证明能有效恢复认知功能 以及防止耳聋和辐射中毒,所有这些都可能起因于多动ISR。 KAMPMANN目前正急于探索isrib会如何证明线粒体压力的情况下是有用的。

然而,在KAMPMANN新的途径是特别感兴趣,因为它提供了一个有吸引力的目标疾病,包括心脏衰竭和神经退行性疾病,其中特别强调线粒体有牵连。 “我们现在有一个途径,可能是那些专门阻止线粒体的ISR下游,而不是其他的ISR激活途径的治疗目标。这是线粒体疾病的情况下非常令人兴奋。”

作者: 额外的作者是小燕郭,乔瓦尼·阿维莱斯,刘义,瑞林田宇阿秀吨。林阿伦页。 wiita和米。 UCSF的ALMIRA科雷亚; BRET一个。加州大学伯克利分校的昂格尔和柯许。除了刘,林,wiita和科雷亚所有的作家都瓒扎克伯格biohub分支机构。

资金: 这项工作是由卫生补助gm119139,dk26506,gm44037,od022552,贝克曼青年研究者程序,拉里·L的国家机构的支持。希尔布鲁姆基础博士后中,陈扎克伯格biohub,和NIH共享仪表授权1s10od010786-01。

信息披露: 作者声明没有竞争利益。

美国能赌钱的app首页(UCSF)是专注于健康科学,致力于通过先进的生物医学研究,在生命科学和健康专业的研究生层次教育和卓越的病人护理促进健康全世界。 UCSF医疗,其用作UCSF的主要学术医疗中心,包括 世界排名第一的专业医院 和其他临床方案,并在整个海湾地区的隶属关系。